九大肺癌肿瘤标志物
来源：个体化医学前沿
肿瘤标记物由肿瘤细胞本身合成释放，或是机体对肿瘤细胞反应而产生或升高的一类物质。肿瘤标记物存在于血液、细胞、组织液和体液中，反应了肿瘤的存在和生长，通过化学、免疫学以及基因组学的检查方法检测到。通过对肿瘤标记物的检测可以对肿瘤的疾病作出判断，同时对肿瘤治疗的疗效、复发和预后做出评估，是临床上比较常用的检查方法。
血清肿瘤标志物是指存在于血清中能反应肿瘤发生发展的一类标志物。肺癌常见的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原CEA、胃泌素释放肽前体Pro-GRP、神经元特异性烯醇化酶NSE、鳞状细胞癌抗原SCC-Ag、细胞角蛋白19片段CYF RA21-1等。
CEA是一种参与细胞黏附的糖蛋白，可广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，或存在于正常胚胎的消化管组织中，在正常人血清中也可有微量存在。当发生消化道肿瘤、乳腺癌、 肺癌等疾病时，血清CEA 水平可显著升高。有研究表明，NSCLC 患者化疗后CEA 水平降低是评价疾病缓解的一个敏感和特异的标记，也是晚期NSCLC 患者化疗进展的一个敏感指标。
Pro-GRP是胃泌素释放肽(GRP) 的前体，主要存在于SCLC 组织中，是SCLC 的有效生物标志物，具有很高的敏感性和特异性。Pro-GRP诊断SCLC的敏感性可达75% ，特异性可达100%。因此认为Pro-GRP可以帮助临床医生对 NSCLC 和 SCLC 的鉴别诊断，并预防SCLC的误诊。此外，研究显示对比SCLC 患者化疗前后的血清 Pro-GRP水平，其变化与影像学检测的肿瘤大小变化呈良好的相关性，可较好地反映治疗效果。NCCN 指南推荐Pro-GRP可用作 SCLC 的疗效评价指标。
NSE 是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，可作为神经元内分泌肿瘤的标志物。SCLC是神经内分泌起源的肿瘤，可分泌 NSE，是目前SCLC 诊断的最佳指标。临床上可用于 SCLC 和 NSCLC 的鉴别诊断。研究表明，血清 NSE 过表达的患者表现出较短的无进展生存期( PFS) 和总生存期( OS) ，SCLC 患者血清中 NSE 的降低与更好的治疗反应和生存率有关。目前NCCN 指南推荐 NSE 可用于 SCLC 的疗效评估。
4、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)
SCC-Ag 最早是从宫颈鳞癌组织中分离出的一种肿瘤相关蛋白，与人体各种鳞状细胞癌密切相关。血清SCC-Ag 水平升高强烈提示NSCLC 的存在，尤其是肺鳞癌. 提示血清 SCC-Ag 水平与肿瘤进展有关，可用于监测治疗效果，患者治疗前血清 SCC-Ag 水平与存活时间显著相关。
5、细胞角蛋白19片段(CYF RA21-1)
Cyfra 21-1 是在上皮细胞凋亡的过程中，细胞角蛋白降解后形成的一种可溶性物质，可以直接进入人的血液中Cyfra21-1 被认为是诊断 NSCLC 的可靠肿瘤标志物，“中国原发性肺癌诊疗规范”中推荐 CYFＲA21-1 主要用于 NSCLC 的辅助诊断、疗效监测和随访观察。
还有一些新型血清标志物如附睾蛋白HE4、可溶性 B7-H3( sB7-H3)等可作为疗效监测和随访观察的重要指标。虽然血清肿瘤标志物已经成为诊断恶性肿瘤的手段之一，但单项肿瘤标志物的敏感性与特异性均有限。大多数研究者均认为采用联合检测的方法可弥补单项检测的不足，有助于提高肿瘤检出率，从而大大提高诊断的敏感性及特异性。
肺癌分子标志物在指导靶向药物使用和耐药机制解读中起着重要作用。目前临床上最常见的肺癌分子标记物有EGFR、EML4-ALK、ROS1、KRAS、BRAF、PIK3CA、PD-L1等。
1、EGFR突变
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）即表皮生长因子受体，正常情况下包埋在细胞表面的细胞膜中，是一种对肿瘤细胞的增殖、生长、修复和存活等起重要作用的膜蛋白。
研究发现，EGFR基因酪氨酸激酶区域存在多种突变，这些突变主要集中在外显子18-21上，其中以19号外显子的缺失突变以及21号外显子L858R突变最为常见；临床研究发现，这些突变能很好的预测靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼等EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌的效果，为肿瘤靶向用药提供指导依据。
美国FDA要求对拟采用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼等EGFR-TKIs治疗的患者进行EGFR基因突变检测。我国《非小细胞肺癌临床实践指南》中明确指出EGFR突变，与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的敏感度有重要关系。
2、EML4-ALK融合基因
ALK基因和EML4的融合基因是非小细胞肺癌中最重要的分子靶标之一。研究发现不同的EML4-ALK融合突变体均具有恶性转化和致瘤性能力。根据这些证据可以将融合基因定义为肺癌的一种驱动性致癌基因。
中国人群腺癌ALK 融合阳性率为5.1%。而我国EGFR 和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。有研究表明，年龄是ALK阳性NSCLC一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%。也有研究发现，在年龄小于40的年轻患者中，ALK融合的发生率近20%。
EML4-ALK融合基因检测能提高临床治疗的针对性，指导靶向治疗的合理使用，避免无效或治疗不当造成的病人病情延误，降低治疗风险。ALK酪氨酸激酶抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼等展示出对存在EML4-ALK融合基因NSCLC患者的良好治疗效果。因此众多国内外肺癌诊疗指南均指出NSCLC患者，尤其是腺癌患者，需要对EML4-ALK融合基因进行检测，以指导NSCLC患者的靶向用药。
3、ROS1基因重排
ROS1基因编码一种属于II类RTK胰岛素受体家族的酪氨酸激酶，ROS1的异位表达及ROS1激酶的变异活化见于诸多肿瘤。
ROS1基因重排代表一类新的独特的非小细胞肺癌亚型，其发生频率为1-2%，但在EGFR/KRAS/ALK阴性人群中的发生率可明显提高至5-7%，ROS1基因重排对ALK激酶抑制剂克唑替尼、色瑞替尼在非小细胞肺癌中治疗具有非常重要的指导意义。
4、BRAF基因突变
BRAF基因编码丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，BRAF基因的突变可持续活化此通路，被认为是引起肿瘤的关键因素。
有研究表明，BRAF基因是EGFR-TKIs靶向治疗的重要耐药机制之一。当肺癌人群存在EGFR突变的同时存在BRAF突变，则较大可能会导致肺癌人群对EGFR-TKIs产生耐药。同时BRAF基因突变还能指导肺癌人群达拉非尼和曲美替尼联合靶向治疗的治疗效果。
除了上述基因之外，还有KRAS、PIK3CA、MET扩增、RET重排、NTRK基因融合、PD-1等也在NSCLC的临床诊疗过程中起着重要意义。
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